22° Congresso Mondiale sui progressi in Oncologia & 20° Simposio Internazionale di Medicina Molecolare – Atene – 5-7 ottobre 2017

22° Congresso Mondiale sui progressi in Oncologia & 20° Simposio Internazionale di Medicina Molecolare

5-7 ottobre 2017, Atene

Il ruolo della risposta immunitaria adattativa nei tumori del tratto gastrointestinale

I tumori del tratto gastrointestinale sono una delle più comuni cause di morte. In dettaglio, il cancro allo stomaco (GC) è la terza causa di morte per cancro in entrambi i sessi in tutto il mondo. Invece il cancro del colon retto (CRC) è il terzo tumore più frequente negli uomini ed il secondo nelle donne, responsabile dell’ 8.5% di tutte le morti per cancro. Infine, il cancro del pancreas (PC) è la quinta causa principale di morte per cancro nei paesi più sviluppati, con più di 330.000 morti all’anno in tutto il mondo e con una bassa pecentuale (5%) di sopravvivenza a 5 anni. Per tutti i tipi di cancro del tratto gastrointestinale, la resezione chirurgica del tumore rimane il principale trattamento curativo, ma complessivamente il tasso di sopravvivernza a 5 anni rimane ridotto, in un range del 20-25%. L’utilizzo di strategie combinate, come chemioradioterapia per- o post-operatoria, aumentano il tasso di sopravvivenza a 5 anni ma si attestano solo al 30-35%. Perciò, nuove strategie terapeutiche personalizzate, come l’immunoterapia sono necessarie.
L’immunoterapia rappresenta un approccio interessante per il trattamento del cancro per la sua bassa tossicità per i tessuti sani e la possibilità di prevenire la ricomparsa tramite l’induzione di una memoria a lungo termine; in ogni caso, dati sperimentali crescenti, testimoniano il fatto che il sistema immunitario gioca ruoli contrastanti sia nell’eliminazione del tumore sia nella progressione tumorale, in un fenomeno chiamato “immuno-editing”. Infatti, le cellule tumorali, sotto la forte pressione selettiva del sistema immunitario, sviluppano strategie differenti per generare un microambiente immunosoppressivo, reclutando cellule immunosoppressive, come le cellule T regolatrici (Treg) e cellule soppressive mieloidi derivate (MDSC). Inoltre, la risposta immune dell’ospite ed i correlati mediatori infiammatori ed immunitari, come le citochine, partecipano alla carcinogenesi umana. In questo contesto, il ruolo delle cellule T CD4+ è scarsamente chiarito. Le cellule T CD4+ si differenziato in cellule T helper 1 (Th1), Th2, Th17, Th22, Th9 o Treg, che svolgono ruoli differenti nella progressione e/o regressione del tumore, avendo un differente ruolo contro il cancro. Lo scopo del nostro studio è stato quello di caratterizzare le funzioni effettrici delle cellule T isolate dal tessuto neoplastico di pazienti con tumori gastro intestinali (PC, GC e CRC), così come di valutare specificatamente il ruolo delle sottopopolazioni delle cellule T intra tumorali, che possono promuovere e/o inibire la risposta immunitaria cancro-specifica. Abbiamo isolato le cellule T dal tessuto tumorale usando due differenti metodi: i) la cultura tissutale nei media condizionati da interleuchina-2 (IL-2), ii) dissociazione tissutale usando GentleMacs Octo Dissociator (Miltenyi Biotec). Le cellule T ottenute sono espanse e clonate in modo tale da valutare il loro fenotipo, attraverso un’analisi citofluorimetrica; inoltre, abbiamo analizzato le caratteristiche funzionali dei cloni delle cellule T, attraverso l’analisi del profilo citochinico (test di ELISA), saggi cellulari dell’attività degli helper, citotossicità mediata da perforine e test sull’attività proapoptotica Fas-Fas ligando (L) mediata e test sulla soppressione.
Abbiamo anche studiato la risposta delle cellule intra tumorali T rispetto a diversi antigeni tumori associati (TAAs). In particolare, abbiamo studiato i cloni delle cellule T per: i) ENO1, un antigene scoperto recentemente ed associato al PC, ii) peptidi antigene-associati al cancro gastrico (GCAA), iii) PDIA3 (membro della famiglia A delle proteine disulfide isomerasi) antigeni associati al cancro al colon retto. Infine, abbiamo studiato l’interazione tra il microbiota intestinale con la risposta immunitaria in pazienti con CRC.
I nostri dati dimostrano che alcuni TAA sono capaci di innescare una risposta protettiva da parte delle cellule T dell’ospite, mentre altri sono associati con la generazione di una risposta immune che favorisce lo sviluppo tumorale. Infine, i rappresentanti del genere Fusobacterium sp. sembrano manifestare un’associazione con i pazienti affetti da CRC, che mostrano un aumentato numero di cellule T intratumorali con un profilo anergico o regolatorio.
In conclusione, lo studio sulla risposta immunitaria specifica delle cellule T (specialmente la risposta intratumorale) è cruciale per sviluppare strategie immunoterapeutiche efficaci.

 

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22nd World Congress on Advances in Oncology & 20th International Symposium on Molecular Medicine

October 5-7, 2017, Athens

 

The role of adaptive immune response in gastrointestinal oncology

Gastrointestinal oncology is one of the foremost causes of death. In detail, the gastric cancer (GC) is the third leading cause of cancer death in both sexes worldwide. Instead, the colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer in men and the second most common cancer in women, responsible for 8.5% of all cancer deaths. Finally, the pancreatic cancer (PC) is the fifth leading cause of cancer-related death in the developed world, with more than 330,000 annual deaths worldwide and with a dismal 5-year survival (5%) . For all these gastrointestinal cancers, surgical tumour resection remains the primary curative treatment, but the overall 5-year survival rate remains poor, ranging between 20–25%. The addition of combined modality strategies, like pre- or postoperative chemoradiotherapy or perioperative treatments, results in 5-year survival rates of only 30– 35%. Therefore, new therapeutic strategies such as gene therapy and especially specific immunotherapy are needed. Immunotherapy represents an interesting approach for cancer treatments for its low toxicity for healthy tissues and the chance to prevent recurrence by the induction of a long-term memory; anyway, increasing evidence testify that the immune system plays contrasting roles in both tumor elimination and tumor progression, a phenomenon called immuno-editing. In fact, cancer cells, under the strong immune system selective pressure, develop different strategies to generate an immunosuppressive microenviroment, recruiting immunosuppressive cell types, like T regulatory cells (Treg) and myeloid derived suppressor cells (MDSC). Moreover, increasing evidence has shown that the host immune response and related inflammatory and immune mediators, such as cytokines, participate in human carcinogenesis. In this context, the role of CD4+ T cells is poorly understood. Naive CD4+ T cells differentiate into mature T helper 1 (Th1), Th2, Th17, Th22, Th9 or Treg, that exert different roles in the disease progression and/or regression having a different potential as cancer therapeutic agents. The aims of our studies were to characterize the effector functions of T cells isolated from the neoplastic tissue of patients with gastrointestinal tumors (PC, GC and CRC), as well as to specifically evaluate the role of intra-tumoral T cell subsets in promoting and/or inhibiting the cancer-specific immune response.
We have isolated T cells from tumor tissues using two different methods: i) the tissue culture in interleukin-2 (IL-2) conditioned media, ii) the tissue dissociation using GentleMacs Octo Dissociator (Miltenyi Biotec). The T cells obtained were expanded and cloned in order to evaluate their phenotype, through cytofluorimetric analysis; moreover, we have analysed T cell clones functional characteristics, through the cytokine profile analysis (ELISA test), helper activity assays, perforin-mediated cytotoxicity and Fas–Fas ligand (L)-mediated proapoptotic activity tests and suppressive assays.
We also studied the intra-tumoral T cell response to different tumor associated antigens (TAAs). In particular, we studied specific T cell clones to: i) ENO1, a newly discovered antigen associated with PC, ii) gastric cancer antigen-associated peptides (GCAA), iii) PDIA3 (protein disulfide isomerase family A member) antigen associated to colorectal cancer. Finally, we have studied the interplay of gut microbiota with the immune response in patient with CRC.
Our data demonstrated that some TAA are able to trigger a predominantly protective T cell response in the host, while others are associated with the generation of an immune response that favors the tumor development. Finally, the representatives of Fusobacterium sp. genus seem to exhibit an association with CRC patients, that showed an increase number of intratumoral T cells with anergic or regulatory profile.
In conclusion, the study of immune specific T cell responses (especially the intratumoral response) is crucial to develop successful immunotherapeutic strategies.

 

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